Estudio farmacológico de derivados gliocosilados de dopamina como potenciales agentes antiparkinsonianos

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Autor/es

  • Gisela Yasmín Montenegro Navarro (dir.)
  • José Ángel Fontenla Gil

Publicación

2000

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Resumen

El tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP), al igual que otros desórdenes neurológicos, crónicos o agudos, se ve limitado por la presencia de la barrera hematoencefálica (BHE), que aísla al cerebro de la circulación sistémica permitiendo el paso de unas pocas moléculas requeridas para mantener la homeostasis e impidiendo el paso de la mayoría de las sustancias exógenas.
Debido a los inconvenientes que presentan las técnicas más utilizadas para la vehiculización de compuestos al cerebro (administración intracerebral, lipidización de las moléculas), cada vez, despierta mayor interés la utilización de alguno de los varios sistemas fisiológicos presentes en la BHE con el objeto de vehiculizar compuestos al cerebro.
Teóricamente, los análogos de glucosa son los mejores candidatos para el transporte a través de la BHE, ya que el transportador de hexosas (GLUT-1), es el que cuenta con mayor capacidad, en vista de los grandes e ininterrumpidos requerimientos de glucosa que tiene el cerebro humano (10 veces su peso por minuto), con el fin de generar ATP en las cantidades necesarias para mantener la transmisión normal de los impulsos nerviosos, estimándose el consumo cerebral de glucosa en cerca del 2% del peso corporal total y en casi el 30% del consumo total de glucosa del organismo (Dick et al., 1984; La Manna y Harik, 1985).
En vista de lo antes expuesto, y dando un enfoque totalmente innovador, se sintetizaron varios derivados glicoconjugados de dopamina, siendo el objetivo fundamental del presente estudio el de determinar la capacidad que tienen estos compuestos para actuar como eficaces profármacos antiparkinsonianos en animales de experimentación y en otras varias técnicas relacionadas tanto ex vivo como in vitro.
En los estudios en ratas reserpinizadas vías intraperitoneal se observa que de los compuestos ensayados a diferentes dosis (GLICO 40P1, GLICO 40P2, CF-44, CF-84, CF-85, CF-86 y CF-87) sólo el CF-85 induce un incremento significativo pero sólo desde un punto de vista estadístico sin relevancia desde un punto de vista farmacológico ya que induce (aproximadamente una reversión de la hipocinesia equivalente a un 1% de la que produce la levodopa o la anfetamina). Esto puede deberse o bien a la poca estabilidad periférica del compuesto, a que sea liberado escasamente una vez en el cerebro o bien que se una inespecíficamente al transportador. La administración posterior en ratas no reserpinizadas tratadas intracerebroventricularmente (ICV) incrementa de forma marcada la actividad motora en estos animales, sin embargo, los resultados en ratas reserpinizadas tratadas ICV en las que produce convulsiones y muertes aún a dosis bajas y la falta de eficacia de la molécula en inducir giros contralaterales en ratas lesionadas unilateralmente con 6-OHDA sugieren que el mecanismo por el que se produce el efecto es claramente distinto al de un profármaco de dopamina. Por similitud con los resultados obtenidos con un inhibidor endofacial del GLUT-1 tanto en ratas reserpinizadas como no reserpinizadas parece probable que la causa de estos efectos se deba a una disminución de la glucosa central como consecuencia del bloqueo del transportador de forma a que a falta de glucosa central se produce una disminución de GABA, lo cual explica las convulsiones observadas. Adicionalmente se observó un incremento de dopamina (DA) estriatal en ratas reserpinizadas tratadas ICV con este compuesto efecto que no se debe a que escinda la DA de su unión a la hexosa, el mecanismo propuesto para ello es que la DA es regulada negativamente por el GABA, por ende a falta de GABA se produce la liberación de DA. Los estudios de estabilidad del compuesto in vitro asi como la similitud con la CB en la concentración de glucosa sérica refuerza que el CF-85 se comporta como un bloqueador y no como un profármaco de DA.

Información recogida de Teseo (Bases de datos de las tesis doctorales leídas en las Universidades Españolas del Ministerio de Educación, Cultura y Deporte)

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