Estudio de asociación de polimorfismos en los genes COMT, MAO-A, MAO-B y DAT con el riesgo de esquizofrenia y de aparición de efectos extrapiramidales en pacientes tratados con antipsicóticos

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Autor/es

  • Patricia Gassó Astorga
  • Amalia Lafuente Fló
  • Sergi Mas Herrero

Publicación

2008

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Resumen

La esquizofrenia es una enfermedad mental que afecta al 1% de la población mundial. Los pacientes esquizofrénicos reciben fármacos antipsicóticos para tratar la sintomatología de la enfermedad. Uno de los efectos secundarios causado por el consumo de estos fármacos consiste en un grupo de alteraciones motoras conocidas como síntomas extrapiramidales o EPS. Factores genéticos determinan, en parte, el riesgo de sufrir esquizofrenia y el riesgo de desarrollar EPS en pacientes tratados con antipsicóticos.

Según la teoría de la hiperactividad dopaminérgica de la esquizofrenia, en los cerebros de estos pacientes se daría un exceso de actividad dopaminérgica, la cual podría explicar la fisiopatología de la enfermedad. De hecho, el principal mecanismo de acción de los fármacos antipsicóticos es el bloqueo de los receptores dopaminérgicos. No obstante, este mismo bloqueo, a nivel de los receptores del estriado, sería lo que desencadenaría la aparición de EPS en los pacientes. Por lo tanto, niveles incrementados de dopamina darían lugar a un mayor riesgo de esquizofrenia y a un menor riesgo de EPS.

La homeostasis de la dopamina en la sinapsis se lleva a cabo mediante su recaptación, desde el espacio intersináptico al interior de la neurona presináptica, mediante el transportador de dopamina (DAT) y mediante su metabolismo por parte de las enzimas Catecol-O-Metiltrasferasa (COMT) y Monoamino Oxidasa (MAO). Polimorfismos genéticos que den lugar a una menor actividad de COMT, MAO y DAT, y que por lo tanto determinarían una mayor disponibilidad de dopamina, darán lugar a un mayor riesgo de esquizofrenia y a un menor riesgo de EPS. Los objetivos principales de esta tesis doctoral han sido realizar un estudio de asociación entre polimorfismos de COMT (G158A y -278 A/G), MAO-A (30bp-VNTR y 941T/G), MAO-B (A/G intrón 13) y DAT (40bp-VNTR y -67A/T) y de sus respectivos haplotipos con el riesgo de esquizofrenia y con el riesgo de aparición de síntomas extrapiramidales inducidos por antipsicóticos.

Los objetivos secundarios fueron realizar un estudio descriptivo de las frecuencias genotípicas de estos polimorfismos, en nuestra población general de referencia, y diseñar y poner a punto un método de genotipado multiplex para el análisis de los polimorfismos VNTR de MAO-A y de DAT. Para ello se reclutaron 500 pacientes del Servicio de Psiquiatría del Hospital Clínico de Barcelona entre los años 2002 y 2004. 243 fueron diagnosticados con esquizofrenia y trastornos relacionados, que junto con 291 controles de base hospitalaria, permitieron realizar el estudio de riesgo de esquizofrenia. 270 pacientes esquizofrénicos y con trastorno bipolar, tratados con antipsicóticos, se incluyeron en el estudio de riesgo de EPS. 81 casos desarrollaron EPS (Simpson Angus > 3) y 189 controles no desarrollaron esta sintomatología (Simpson Angus ¿ 3). A partir de una muestra de sangre entera obtenida de todos los participantes realizamos el aislamiento de ADN genómico. Los polimorfismos seleccionados se genotiparon mediante diferentes métodos validados incluyendo PCR-RFLP, ASO-PCR y PCR multiplex-electroforesis capilar. En el estudio de riesgo de esquizofrenia, observamos que los individuos heterocigotos AG para el polimorfismo COMT -278A/G reducían el riesgo de sufrir la enfermedad en un 60% (OR: 0.4, p=0.009). Además detectamos al alelo G del polimorfismo MAO-B A/G intrón 13 como un factor de riesgo de esquizofrenia (OR:2.3 p=0.006). Cuando realizamos el análisis estratificando por sexo, el alelo G fue un factor de riesgo únicamente en mujeres (Alelo G, OR:2.6; homocigotas GG, OR:6.7; p=0.01).

En cuanto al estudio de riesgo de EPS, el haplotipo A-A mostró ser una factor de protección pero únicamente en los pacientes bipolares (p=0.006). Nuestros resultados sugieren que los polimorfismos COMT -278 A/G y and MAO-B A/G intrón 13 pueden contribuir al riesgo de desarrollar esquizofrenia. Además, éste es el primer trabajo donde se encuentra una asociación entre polimorfismos en la COMT y la susceptibilidad a los EPS. Este resultado es especialmente interesante si tenemos en cuenta el incremento del uso de fármacos antipsicóticos en paciente bipolares.

Información recogida de Teseo (Bases de datos de las tesis doctorales leídas en las Universidades Españolas del Ministerio de Educación y Ciencia)

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