Ensayo de nuevas estrategias terapéuticas en modelos murinos transgénicos de enfermedad de alzheimer

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Autor/es

  • Lidia Sereno Jofra (dir.)
  • María Teresa Gómez Isla

Publicación

2009

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Resumen

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa de demencia más frecuente en la edad avanzada en nuestra sociedad. Debido al progresivo envejecimiento de nuestra población, esta patología amenaza con alcanzar proporciones epidémicas en las próximas décadas. Existe la necesidad urgente de identificar nuevas terapias capaces de modificar el curso inexorable de una enfermedad para la que no existe cura en el momento actual. El presente trabajo ha explorado, en un estudio preclínico, la potencial utilidad de dos fármacos dirigidos contra dos dianas terapéuticas, el enzima glicógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) y el factor nuclear NFkappaB, prometedoras en esta y otras patologías neurodegenerativas.

La GSK3 es una de las quinasas clave que se requieren para la fosforilación de tau, el evento más deletéreo en la formación de ONF en la EA. La GSK3 ha sido recientemente involucrada en el procesamiento de la proteína precursora del amiloide (APP), en la muerte celular por apoptosis y en procesos inflamatorios. Por este motivo, la inhibición de GSK3 representa una diana farmacológica especialmente atractiva en la EA y otras patologías neurodegenerativas. Para determinar si la inhibición de GSK3 se asocia a una reducción de los cambios fenotípicos característicos de la EA in vivo, hemos tratado ratones transgénicos de la línea APPswe-tauvlw con el compuesto NP12, una tiadiazolidinona (TZDZ) que inhibe GSK3 de manera ATP no competitiva.

Este modelo murino de EA sobre-expresa de forma simultánea en su cerebro APP y tau humanas mutadas, lo cual hace que desarolle la splacas seniles y los ONF típicos en la EA. Los resultados obtenidos en este trabajo muestran que el tratamiento con NP12 de ratones APPswe-tauvlw durante 3 meses se asocia a una mejoría de la memoria de referencia espacial, una disminución de la carga amiloide relacionada, una reducción de la proliferación astroglial, una disminución en la fosforilación de varios epítopos de la proteína tau fosforilados por GSK3 y un aumento de la supervivencia neuronal en la corteza entorrinal y la región CA1 del hipocampo de estos ratones. Estos resultados sugieren que la inhibición de GSK3 podría ser una estrategia terapéutica de potencial utilidad en la EA.

La neuroinflamación, activación glial y liberación de citocinas pro-inflamatorias, es una característica típica en la EA. Varios estudios epidemiológicos sugieren que el tratamiento con anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) podría resultar beneficioso para el tratamiento de la EA. Los resultados de un estudio reciente con Triflusal, un compuesto con potentes efectos anti-inflamatorios en el sistema nervioso central vía inhibición de la activación del factor nuclear NFkappaB, sugieren que este fármaco podría retrasar el porcentaje de conversión de deterioro cognitivo ligero amnésico (DCLa) a demencia tipo Alzheimer. Para comprender mejor los mecanismos subyacentes al efecto del Triflusal, tratamos a un grupo de animales de la línea Tg2576 con dicho compuesto durante 3 meses.

Los resultados obtenidos mostraron una mejoría en la capacidad de aprendizaje de los animales tratados con Triflusal relacionada con un aumento de la expresión de c-fos y BDNF, genes regulados por CREB e implicados en la potenciación sináptica a largo plazo (LTP, del inglés long-term potentiation). También observamos una reducción de la carga amiloide compacta asociada a una disminución de la neuroinflamación y a una recuperación en la trayectoria axonal normal en los ratones de la línea Tg2576 que recibieron Triflusal. Estos resultados sugieren que el tratamiento con Triflusal podría resultar beneficioso en la EA.

Información recogida de Teseo (Bases de datos de las tesis doctorales leídas en las Universidades Españolas del Ministerio de Educación y Ciencia)

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