INTRODUCCIÓN: La parálisis supranuclear progresiva (PSP) se caracteriza por el depósito anormal de proteína tau hiperfosforilada en ganglios basales y tronco cerebral. Su etiología es desconocida y el único factor de riesgo genético conocido es su asociación con el haplotipo H1, que engloba un conjunto de polimorfismos en la región 17q21 incluyendo el gen tau y genes flanqueantes. Este haplotipo podría actuar modulando la expresión o el splicing de tau, pero existen otros genes candidatos importantes para la función neuronal o relacionados con la función de tau como “saitohin, NIK” y “CRHR1” en esta región, o kinasas implicadas en la fosforilación de tau como GSK-3beta, en otras regiones.

OBJETIVOS: Investigar el efecto de polimorfismos y mutaciones de los genes “saitohin, CRHR1”, región 3-UTR de “tau” y “GSK-3ß” sobre el riesgo de desarrollar PSP, y analizar la expresión de CRHR1 en el cerebro de pacientes fallecidos con PSP.

METODOLOGÍA: Pacientes con criterios de PSP probable y controles sanos reclutados por la Unidad de Trastornos del Movimiento del Hospital Clínic. Se secuenció la región 3UTR de tau, diseñando “primers” específicos, y la región codificante de “saitohin” en 3 PSP y se genotipó el polimorfismo Q7R en 57 PSP y 83 controles usando métodos previamente descritos. Se secuenció la región codificante de “NIK” en 3 PSP con métodos previamente descritos y se genotipó el polimorfismo 2839G/C en 40 PSP y 35 controles mediante el enzima de restricción HphI. Se cuantificó la expresión génica de CRHR1 en “globus pallidus” con PCR a tiempo real en 12 PSP, 10 Alzheimer, 5 pacientes con enfermedad cerebrovascular y 6 controles. Se secuenció la región codificante de “CRHR1” en 2 PSP y se genotipó el polimorfismo 16C/T en 40 PSP y 51 controles mediante SSCP. Se genotipó el polimorfismo 50T/C de GSK-3beta en 93 PSP y 125 controles. Los análisis estadísticos se hicieron con el programa SPSS 11.5, usando el test chi-cuadrado para comparar las frecuencias genotípicas y alélicas y el test de Kruskal-Wallis para la comparación de los niveles de expresión génica.

RESULTADOS: No se hallaron mutaciones en la región 3-UTR de “tau” ni en la región codificante de los genes “saitohin”, NIK y CRHR1. El genotipo QQ de “saitohin” fue más frecuente en PSP que en controles (91.2% vs 47%) y cosegregaba con el genotipo CC del polimorfismo G(-221)C del promotor de tau. No se hallaron diferencias entre PSP y controles en la frecuencia genotípica del polimorfismo de “NIK”. La expresión de mRNA de CRHR1 en “globus pallidus” fue similar en PSP y el resto de sujetos. El genotipo CC del polimorfismo de CRHR1 fue más frecuente en PSP que en controles (80% vs 53%). El genotipo CC del polimorfismo50 T/C de “GSK-3-beta”fue algo menos frecuente (p=0.048) y el alelo T más frecuente (p=0.033) en PSP que en controles, y no se detectó interacción con el haplotipo H1/H1.

CONCLUSIONES: Nuestros resultados no apoyan que la región 3’UTR de “tau” presente variantes génicas que puedan explicar el riesgo proporcionado por el haplotipo H1 para sufrir PSP. El genotipo QQ de “saitohin” y el genotipo CC del polimorfismo de “CRHR1” están asociados a PSP en nuestra población y forman parte del haplotipo H1. El gen “NIK” no está incluído en el haplotipo H1 y no incrementa el riesgo de PSP. La ausencia de mutaciones y de alteración en la expresión génica en ganglios basales no apoya un papel funcional del gen CRHR1 en la PSP. El alelo T del polimorfismo 50T/C “GSK-3ß” está sobrerepresentado en PSP y podría ser un factor de riesgo adicional independiente del haplotipo H1; alternativamente, el genotipo CC podría ser un factor protector.

Resumen tomado de la base de datos Dialnet